重大突破—成功靶向降解 KRAS G12D！

快速發展的蛋白降解技術被認為可以抑制“不可被靶向”的蛋白分子，有望成為抑制KRAS蛋白的利器。PROTAC (proteolysis targeting chimera) 這種雙功能分子的一頭結合目標蛋白，通過鏈結與另一端結合E3泛素連接酶的砌塊，從而使兩者靠近，介導目標蛋白的多泛素化和降解。然而，想要使用PROTAC降解KRAS蛋白，人們還要找到KRAS的高親和力配體。由于蛋白表面沒有明顯的結合口袋，想要找到非共價的KRAS配體是非常困難的。另外，還要鑒定出有效招募E3連接酶的片段也相當不容易。

為了解決上述的難題，晶銳醫藥（蘇州）有限公司開發了一系列靶向KRAS G12D蛋白的高活性小分子化合物, 隨后篩選出了多個Linkers及多個相關的E3連接酶的片段，其中E3連接酶VHL (von Hippel–Lindau protein) 在胰腺癌細胞株SW1990和AsPC-1均有表達。兩種細胞株表達純合KRAS G12D基因。我們已經開發了許多針對KRAS G12D的PROTAC小分子化合物，并且已經成功地降解了細胞體內的KRAS G12D蛋白(SW1990, ASPC-1等)，IC50濃度達到納摩爾水平（部分結果如下圖所示JR-Protac-2、JR-Protac-3）。

KRAS在胰腺癌中發生比例最高，而胰腺癌又俗稱“癌中之王”，本身治療手段有限。相較于KRAS G12C主要集中在肺癌領域，KRAS G12D的優勢領域聚焦在胰腺癌。區別于KRAS G12C在肺癌領域的發生比例，KRAS G12D在胰腺癌中高出了一個數量級，更加說明開發KRAS G12D抑制劑或者降解劑的緊迫性。